肺癌是当前严重危害人类健康和生命的主要疾病之一。肺癌发病率已居当今世界各类恶性肿瘤之首。肺癌的早期阶段是很难检测到的，而且这种癌症难以治疗。因此，肺癌是世界癌症死亡的一种主要原因，每年估计有万人死亡。然而，新的治疗方法正在改善非小细胞肺癌（NSCLC）患者的存活几率，其中大约85%的肺癌是NSCLC。肺癌的药物研发工作必须保持新颖和创新，仍有很多研究要开展。
年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据。此数据来源于年8月30日，全国肿瘤登记中心共收集到全国31个省、自治区、直辖市的个登记处提交的年肿瘤登记资料。
数据显示，在我国，肺癌的发病率男性排名第一，女性排名第二，同时也是致死率第一的癌症，是人类生命健康不容忽视的一大杀手。
肺癌是一种常见的肺部恶性肿瘤，绝大多数肺癌起源于支气管粘膜上皮。临床将肺癌分为小细胞肺癌及非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌约占肺癌总数的80-85%。如图所示：
图：肺癌疾病的主要分类
资料来源：JClinPathol根据WHO/IARC数据，全球肺癌发病率约23.1/10万，中国约36.1/10万，全球肺癌死亡率约19.7/10万，中国约32.5/10万。肺癌的发病率及死亡率呈现迅猛增长的态势，根据GLOBOCAN预测，至年，全球肺癌发病人数将达到万，死亡人数达到万，中国发病人数达万，死亡达万。在中国，非小细胞肺癌患者中最常见的基因突变类型为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）基因突变，大约占50%。靶点分布如下图：
资料来源：Oncotarget.Jul5;7(27):-
EGFR抑制剂的作用机制
EGFR是一种跨膜受体，与细胞增殖、转移和凋亡等多种信号传导通路有关。我国肺腺癌患者EGFR基因敏感突变阳性率在50%左右。EGFR突变主要包括4种类型：外显子19缺失突变、外显子21点突变、外显子18点突变和外显子20插入突变。最常见的EGFR突变为外显子19LREA缺失和外显子21LR突变，二者均会导致酪氨酸激酶结构域活化。外显子20的TM突变与EGFR-TKI获得性耐药有关，还有许多类型的突变临床意义尚不明确。
资料来源：NatureReview,7:
随着工业和交通的不断发展，发达国家的肺癌发病率逐年攀升。近年来，我国各地的雾霾现象愈演愈烈，在我国城市人口恶性肿瘤死亡因素中，肺癌已然悄无声息地成为了NO.1。那么怎样才能医治“咳嗽的中国”？在大力倡导环境保护的同时，治疗呼吸系统疾病的药物争相问世，各类针对NSCLC的靶向治疗药物研发和上市状况也是剑拔弩张，EGFR的靶向药物在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）分子靶向治疗方面取得了突破性进展。目前市场上的EGFRTKI主要分为三代：
EGFRTKI代表药物概览
第一代已上市的EGFR靶点药物
1.吉非替尼（易瑞沙，cetifinib）
吉非替尼是由英国阿斯利康公司研制开发的一种特异性较高的抗肿瘤靶向治疗药物,是第一个用于治疗非小细胞肺癌的分子靶向药物，通过选择性地抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)的信号传导通路而发挥作用。
主要国家或地区批准情况
*以上信息来源于药渡药物大数据
药物概述
临床疗效
吉非替尼年被CFDA批准用于一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌。吉非替尼作为首个被证实可单药用于EGFR突变阳性的晚期NSCLC的TKI药物，吉非替尼可获得有效的疗效和较好的耐受性：中位PFS达8.4-10.8月，ORR达62.1-84.6%，中位OS达21.6-34.8月。
吉非替尼：化疗失败后使用吉非替尼可延长总生存期半个月，对不吸烟的患者、亚洲的患者特别有效（延长总生存期3-4个月）。但吉非替尼联合常规化疗药物效果很差，总生存期甚至有所缩短，因此吉非替尼一般作为三线药物。
临床不良反应：有腹泻和皮肤反应(包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒)，一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。注意事项有间质性肺病、肝毒性、胃肠道穿孔、严重或持续腹泻、眼部疾病包括角膜炎、大疱性剥脱性皮肤病。
2.厄洛替尼
厄洛替尼由基因科技(Genentech，被罗氏收购)和安斯泰来研发，最早于年获FDA批准，之后也获得了EMA、FDA、CFDA批准，为第一代EGFR-TKI抑制剂。厄洛替尼单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的NSCLC。本品已被列入我国国家医保目录，国内仅有进口尚无国产。
厄洛替尼全球上市情况
药品概述
临床疗效
FDA批准用厄洛替尼可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。在中国第二个上市的TKI厄洛替尼，与吉非替尼相比较，这两个药物的疗效无明显差异。而研究表明，厄洛替尼在脑脊液中的浓度似乎优于吉非替尼，且对脑转移具有较好的作用。厄洛替尼：如果不考虑人种差异，化疗失败后使用厄洛替尼的效果优于吉非替尼（HR:0.70vs0.89），可延长总生存期2个月。厄洛替尼联合常规化疗药物效果不明显，但也不至于像吉非替尼一样呈劣效性。另外，厄洛替尼对于不吸烟、EGFR突变的患者效果非常好，总生存期延长10个月以上。
不良反应：厄洛替尼出现的最频繁的（≥30%）任一级不良反应为皮疹、腹泻、全身无力、咳嗽、呼吸困难、食欲减退；3-4级不良反应为皮疹、腹泻。厄洛替尼用于NSCLC治疗的推荐日剂量为mg，应当于进食前至少1小时或进食后2小时口服。此外，应当持续用药直至疾病恶化或出现不可接受的毒性反应。
3.埃克替尼
盐酸埃克替尼属于国家1类新药，由贝达药业研发，是我国第一个拥有自主知识产权的小分子靶向抗癌药。年6月7日获CFDA批准上市，为第一代EGFR-TKI抑制剂。埃克替尼单药适用于EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。年，埃克替尼扩大适应症的食道癌已经进入了III期临床研究，预计在年上市；而胰腺癌预计在年进入III期临床研究，年上市。
药物概述
临床疗效
贝达药业于年2月展开埃克替尼的III期临床试验（ICOGEN），使用埃克替尼与吉非替尼进行头对头随机双盲对照实验，这也是全球第一个激酶抑制剂互为对照的注册III期临床试验。ICOGEN研究结果显示，埃克替尼各亚组PFS（无进展生存期，主要治疗终点）均非劣于吉非替尼，中位PFS较吉非替尼组延长34%。TTP（疾病进展时间，次要治疗终点）数据显示，埃克替尼组显著优于吉非替尼组。其余次要治疗终点OS（总生存期）、ORR（客观缓解率）、DCR（疾病控制率）方面，两者基本相当。另外，不良反应发生率埃克替尼（60.5%）优于吉非替尼（70.4%）。CONVINCE研究是一项III期、开放随机、对照、多中心比较埃克替尼单药与培美曲塞/顺铂一线化疗后培美曲塞维持治疗EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺腺癌的III期临床研究。结果显示，埃克替尼治疗组的无进展生存期显著优于化疗组（9.9月vs.7.3月)。同时，埃克替尼组的客观有效率也显著高于化疗组（64.8%vs.33.8%).埃克替尼组的不良反应显著低于化疗组（70.3%vs.88.3%）。
最常见的药物不良反应：皮疹、腹泻和转氨酶升高，大多数为I/II级，一般见于服药后1-3周，通常是可逆性的，无须特殊处理，可自行消失。注意事项：间质性肺病、肝毒性、腹泻恶心呕吐。
第二代已上市的EGFR靶点药物
1.阿法替尼
马来酸阿法替尼（Gilotrif）于年7月份获得FDA批准，是EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）不可逆共价抑制剂，是继吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼后FDA批准的第4个EGFR抑制剂。这款药物旨在用于肿瘤表达出现EGFR外显子19缺失或外显子21LR置换的基因突变患者。与阿法替尼同时批准的有TherascreenEGFRRGQPCRKit，这是一种伴随诊断试剂盒，可帮助判定患者肺癌细胞EGFR突变是否呈阳性。阿法替尼在美国获得了孤儿药的地位，并被纳入FDA优先审核流程。FDA优先审核流程将为那些安全、有效、尚无满意的替代治疗选择、而且相较于目前上市的产品具有显著改善优势的药物提供快速审核的通道。
主要国家或地区批准情况
药物概述
临床疗效
阿法替尼是第一个也是唯一一个与最佳化疗方案相比可延长19外显子缺失（最常见EGFR突变类型）患者生存的TKI。同时，与第一代EGFRTKI吉非替尼相比，阿法替尼降低肺癌进展风险和治疗失败风险达26%，治疗两年后接受阿法替尼治疗的无进展患者数是接受吉非替尼治疗的两倍。在肿瘤进展或一线化疗后的肺鳞状细胞癌患者中开展的头对头研究表明，与第一代EGFRTKI厄洛替尼相比，阿法替尼将癌症进展风险和死亡风险均降低19%，并可显著改善疾病控制率、提高生活质量和对癌症症状的控制。
最常见的药物不良反应：腹泻、皮疹、口腔炎、甲沟炎、皮肤干燥、食欲下降、瘙痒。注意事项：腹泻、大疱性剥脱性皮肤病、间质性肺病、肝毒性、角膜炎。
第三代已上市的EFGR抑制剂
1.奥希替尼
希替尼是阿斯利康公司研发的第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，是全球第一个上市，也是中国首个获批的用于EGFRTM突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的肿瘤药物。奧希替尼，在年11月13日获得FDA加速批准，用于治疗EGFR-TKI治疗时或治疗后出现进展的EGFRTM突变阳性的转移性NSCLC患者。从临床试验到上市许可，奥希替尼仅用两年半的时间，是阿斯利康史上研发速度最快的新药项目。奥希替尼的诞生是肺癌药物治疗史上的里程碑，为晚期NSCLC患者带来希望。
主要国家或地区批准情况
药品概述
临床疗效
目前EGFR突变晚期NSCLC一线治疗，一代EGFR靶向药（吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼）占据主导地位，能为EGFR19del，LR突变患者带来10个月左右的PFS，二代EGFR靶向药（阿法替尼，尚未获批的达克替尼）虽然PFS比一代药有所延长，但副作用显著增加，只有在一些罕见EGFR突变治疗上较有优势。
第三代EGFR靶向药奥希替尼即能抑制EGFR19del，LR突变，也能克服一，二代EGFR靶向药耐药突变EGFRTM，而且副作用更温和，疗效和安全性可以兼得，不仅仅为二线患者带来了10-11个月的PFS，而且有生活质量的10-11个月的PFS。奥希替尼严重不良反应均小于1%。
奥希替尼治疗EGFRTM突变阳性的非小细胞肺癌临床试验疗效优于标准化疗：AURA3是首个对比奥希替尼与含铂双药化疗方案的随机III期临床试验
较化疗奥希替尼降低了70%的疾病进展风险，无疾病进展生存期（PFS）延长近6个月。
2.奥莫替尼
Olmutinib（Olita（TM））是由BoehringerIngelheim和HanmiPharmaceuticalCo.Ltd开发的用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。与受体共价结合的第三代EGFRTKI表现出不可逆的酶抑制激活EGFR突变和TM突变（获得性EGFRTKI抗性的常见原因），同时保留了野生型EGFR。年12月，olmutinib被美国FDA授予NSCLC突破性治疗名称。年5月，olmutinib在韩国首次获得全球批准，用于治疗局部晚期或转移性EGFRTM突变阳性NSCLC患者。但同年10月，韩媒报道，在曾服用该药的人种有3人出现皮肤溃烂的严重异常反应，其中2人已死亡，勃林格殷格翰将该药的权限交还韩美制药。Olmutinib的命运也仅限于此。
不良反应：10%以上患者出现的药物相关不良反应包括脱皮、恶心、腹泻、皮疹、纳差、瘙痒、头痛等；多数不良反应为1/2度，容易控制或停药后缓解。年10月韩国2名患者死亡。
即将上市的EGFR靶点药物
1.达克替尼
达克替尼（Da